遗传代谢病临床诊断的蛛丝马迹线索：代谢性皮肤病与毛发异常
一、遗传性代谢紊乱IEM或IMD是一大类影响正常生化、代谢途径的疾病：
小分子疾病:（1）蛋白质（氨基酸）代谢障碍类疾病和有机酸血症；（2）碳水化合物代谢障碍；(3)脂肪酸代谢障碍；(4)卟啉、血红素代谢障碍；(5)矿物质吸收和运输障碍。
细胞器类疾病：(1) 溶酶体和溶酶体相关细胞器疾病 (2) 过氧化物酶体疾病；（3）线粒体脑肌病。
其他：（1）嘌呤、嘧啶及神经递质代谢疾病 (2)维生素及非蛋白质辅因子代谢及转运障碍； (3)能量代谢障碍；
这些代谢循环通路障碍，如果不经治疗，往往会连带全身多器官、系统病变，而临床上比较常见的是患者以精神异常或者运动障碍、肌病、消化系统问题、眼科异常等病症就诊。
本合集将此类以眼科、肌病、精神异常等临床病症为代表的遗传代谢病系列汇总在这个合集并持续更新，希望给未经确诊的患者一些临床提示，希望患者家属将这些蛛丝马迹的病症汇总给专业的代谢医生分析，争取早日确诊，得到规范治疗，从而避免疾病引起的继发性脏器损伤，以及家族相关疾病预防与再生殖预警。
二、遗传性代谢紊乱IEM或IMD引起的皮肤表型疾病
代谢性皮肤病，正如遗传性皮肤病代表具有皮肤表现的遗传性遗传性疾病一样，“代谢性皮肤病”称为具有皮肤表现的遗传性代谢疾病。主要表现分为血管病变、鱼鳞病、丘疹和结节性皮肤病变、色素沉着异常、光敏性、皮肤松弛、毛发紊乱和指甲异常。
三、IEM引起这类代谢性皮肤病的原因
1、疾病引起表皮酰基神经酰胺的破坏
角质层中的脂质具有防止水分通过表皮蒸发的重要功能。角质层细胞外空间中的这些脂质由 50% 酰基神经酰胺、25% 胆固醇和 15% 游离脂肪酸组成。具体来说，角质层中的角质细胞被单层 omega-羟基化-酰基神经酰胺包围，形成角质细胞脂质包膜。这些酰基神经酰胺由连接至 omega-羟基化超长链脂肪酸（通常为 30-34 个碳长）的鞘氨醇碱组成；这种超长脂肪酸的 omega-羟基进一步被亚油酸酯化，最终形成长度约为 70 个碳的酰基神经酰胺。酰基神经酰胺生物合成途径的绝大多数步骤都与鱼鳞病有关。
2、表皮胆固醇在脂质屏障中也发挥着重要作用
SULT2B1（磺基转移酶） 催化 5'-硫酸盐从供体 3'-磷酸腺苷 5'-磷酸硫酸盐 (PAPS) 转移至胆固醇的羟基 (OH)；因此，胆固醇通过磺化转化为硫酸胆固醇。SULT2B1 缺乏会导致常染色体隐性遗传型鱼鳞病 。这种硫酸胆固醇随后在外表皮中被 STS（类固醇硫酸酯酶）脱硫。这种硫酸酯酶的缺乏会导致 X 连锁鱼鳞病，其特征是硫酸胆固醇在角质层中积聚（在受影响的患者中，硫酸胆固醇占脂质的 10-12%，而正常对照中为 1%）。除了深色、鳞状皮肤外，患者可能没有其他症状。约 25% 的患者出现轻度角膜混浊，但没有视力丧失。
皮肤可能是诊断多系统性雷夫苏姆病 ( PHYH ) 和干燥-拉尔森综合征 ( ALDH3A2 ) 的关键，这些综合征表现为白内障、鱼鳞病和视网膜受累。鱼鳞病病变在患有儿童综合征 ( NSDHL )的婴儿中也很突出。MEDNIK 综合征或 Martinelli 病 ( AP1S1 ) 是一种严重的神经皮肤适应病，累及多系统。MEDNIK 样综合征（角膜炎-鱼鳞病-耳聋综合征、常染色体隐性遗传或 KIDAR 综合征）是最近描述的一种由于AP1B1中双等位基因功能丧失变异引起的疾病。MEDNIK 样综合征在很大程度上是 MEDNIK 综合征的表型，因为这两种疾病的特征都是神经皮肤表型，包括智力障碍、发育迟缓、肠病、耳聋、肝病、鱼鳞病、红皮病、掌跖角化病和毛发稀疏。然而，迄今为止，MEDNIK 样疾病中尚未描述神经病变（MEDNIK 综合征的临床症状特征），这可能是由于报告的患者年龄较小。此外，皮肤表型显示出一些差异，如 MEDNIK 综合征显示出变异性红斑角化症的图片，在正常背景下受影响皮肤有固定和游走性斑块。这种表型与 MEDNIK 样综合征患者的表型形成鲜明对比，后者患有更广泛的红皮病。此外，AP1B1缺陷的临床特征似乎因具体变异而异，因为一些患者表现出较轻微的表型，其特征是鱼鳞病、发育迟缓、血小板减少、畏光和进行性听力损失，但没有智力障碍。
3、另一种综合征性鱼鳞病，CEDNIK 综合征，临床上类似于 MEDNIK 综合征 。
鱼鳞病也见于关节弯曲-肾功能障碍-胆汁淤积综合征，这是一种罕见的致命性常染色体隐性遗传疾病，由参与细胞内运输的基因变异（VPS33B或VIPAR）引起，因为这些基因在板层体生物发生中至关重要。鱼鳞病已被描述为越来越多的先天性糖基化障碍 (CDG)，包括 MPDU1-CDG、多醇激酶缺陷 (DOLK-CDG)、SRD5A3-CDG 和 PIGL-CDG。
MPDU1-CDG 是内质网 (ER) 中 N-聚糖组装的缺陷，其特征为鱼鳞病和/或红皮病、精神运动迟缓、癫痫发作、肌张力减退、胃肠道问题、视力障碍、侏儒症和暂时性生长激素缺乏。
DOLK-CDG 是多醇激酶（多醇磷酸生物合成的最后一步）的缺陷。它显示了非综合征性扩张型心肌病的临床谱，部分患者出现严重的表型，包括鱼鳞病、癫痫、小头畸形、视力障碍、低血糖，甚至在前 6 个月内死亡。
SRD5A3-CDG 是聚戊烯醇还原酶的缺陷，参与多萜醇的生物合成。这种疾病会导致小脑-眼-皮肤综合征，其皮肤成分包括鱼鳞病、红皮病和/或皮肤干燥。
PIGL-CDG 或 CHIME 综合征的特征是缺损、先天性心脏缺陷、早发性游走性鱼鳞病样皮肤病、智力障碍和耳朵异常，以及其他临床表现。这是内质网定位酶的缺陷，该酶催化 GPI 锚定生物合成的第二步，即发生在内质网细胞质侧的N-乙酰氨基葡萄糖磷脂酰肌醇的脱N-乙酰化作用 。
四、IEM代谢性皮肤病的类型
1、丘疹 是形状各异的小（<1 cm）隆起病变。结节是边界清楚、可扪及的实性、圆形或椭圆形病变，位于真皮或皮下脂肪较深处。神经酰胺酶缺乏症的表现从婴儿早期就很明显，关节周围（特别是指间和掌骨区域、踝、腕、膝和肘）和压力点出现皮下结节，并伴有疼痛的关节肿胀。亨特病 ( IDS ) 是粘多糖病中特有的一种，其糖胺聚糖在肩胛皮肤中出现局部结节性积聚。
珍珠状丘疹–Ⅱ型MPS(也称Hunter综合征)
高倍镜显示隆起的丘疹 | II 型粘多糖贮积症（MPS II，亨特综合征）患者肩膀出现丘疹 |
3、皮肤结节–法伯病、先天性蛋白质糖基化障碍
结节性黄瘤 在家族性高胆固醇血症中，可以看到弥漫性、大、扁平、有时呈黄色的结节性黄瘤，以及腱性黄瘤、黄斑瘤和角膜弓。类似的情况也可能发生在谷甾醇血症中，但指间网状黄瘤通常被认为是家族性高胆固醇血症的特征。独特的黄色瘤发生在脂蛋白脂肪酶缺乏症或其他乳糜微粒血症引起的严重高甘油三酯血症中，在轻微红斑的基底上出现发疹性黄色丘疹，通常出现在臀部、肩膀和四肢伸肌表面。在脑腱性黄瘤病中，异常甾醇衍生物的积累会诱发大脑和肌腱中的黄瘤。
4、黑色素
在大多数情况下，这是由于黑色素的异常产生而导致的，因此涉及黑色素细胞，主要位于表皮，但偶尔也位于真皮。有时，黑色素以外的异常色素也会引起色素沉着过度，例如黑酸尿症中的对醌聚合物，或血色素沉着症中的含铁血黄素。
皮肤色素沉着不足 通常是由于黑色素的产生、代谢或分布受损造成的。眼皮肤白化病的特征是色素沉着普遍减少，最常见的原因是酪氨酸酶缺乏，酪氨酸酶是黑色素生物合成途径中的一种酶。
出生后未经治疗的苯丙酮尿症患者通常皮肤白皙、蓝眼睛；早期治疗已证明，干扰正常色素沉着的不是变异，而是未治疗状态下的异常化学环境，因为如果苯丙氨酸不能羟基化，酪氨酸（黑色素的前体）就会减少。
细胞内运输的几种疾病会干扰黑素体的生物发生，并与皮肤色素沉着不足有关，并且在大多数情况下与免疫和/或血液功能障碍有关，例如 Hermansky-Pudlak 综合征（各种基因）、Chediak-Higashi 综合征 ( LYST )、以及 Griscelli 综合征 1 型和 2 型（MYO5A；RAB27A）。皮肤（和眼部）色素减退也发生在 Vici 综合征 ( EPG5 ) 中，这是一种涉及自噬失调的严重疾病。
一些 CDG 可能会出现色素改变（例如 ST3GAL5-CDG 或 POFUT1-CDG）。在一些卡恩斯-塞尔综合征患者中也发现了黑色素减少症。
尿黑酸尿 中尿黑酸双加氧酶 ( HGD )活性缺陷导致尿黑酸积聚，尿黑酸被多酚氧化酶氧化成对醌分子苯醌乙酸，并发生聚合反应 。这种醌聚合物是一种类黑色素色素，可与结缔组织结合，导致黄褐斑。色素沉着在耳朵中很明显，也可能早期出现在巩膜和鼻子中，表现为可能会融合的椒盐斑。它可能广泛分布于老年患者，尤其是手指远端。患有慢性肾脏疾病的患者排泄尿黑酸的能力下降，从而出现弥漫性且快速进展的黄黄病。
广泛的真皮黑素细胞增多症 已在多种溶酶体疾病中被描述，最突出的是 GM1 神经节苷脂沉积症和 Hurler 病。神经生长因子 (NGF) 是 Trk 酪氨酸激酶受体的配体；积累的 GM1 神经节苷脂或硫酸乙酰肝素与 Trk 酪氨酸激酶受体结合，并被认为在 NGF 存在的情况下增强其信号活性。据推测，Trk/NGF 信号通路的这种破坏会导致黑色素细胞无法从神经嵴完全迁移到表皮，并在真皮中早期停滞 。黑色素吸收光线，产生黑色；然而，当真皮中存在黑色素时，光会穿过结缔组织，真皮中的胶原蛋白束会散射与光谱蓝端相对应的较短波长的光（廷德尔效应）。这类似于没有黑色素的虹膜看起来呈蓝色（尽管缺乏任何色素）的原因，因为虹膜基质中的胶原蛋白束会散射蓝光。
皮肤色素沉着 是肾上腺功能不全的特征，可能为儿童晚期的肾上腺脑白质营养不良或后来的肾上腺脊髓神经病提供第一个实质性的诊断线索。肾上腺功能不全可导致卡恩斯-塞尔综合征皮肤色素沉着过度。在遗传性血色素沉着症中，可以看到蓝灰色或青铜色色素沉着过度。威尔逊病 ( ATP7B ) 患者的小腿和蓝色月牙有网状棕色色素沉着。此外，头发也会过早变白。在戈谢 1 型 ( GBA )中可以观察到皮肤色素沉着过度。
皮肤通过使用视蛋白感光色素“看到”光线，类似于视网膜中的感光机制。事实上，人类在不同的皮肤细胞中表达多种视蛋白，包括黑色素细胞、角质形成细胞、真皮成纤维细胞和毛囊细胞。这些视蛋白对光的检测会触发皮肤中的一系列生理过程，包括黑色素生成和光老化。
黑素细胞痣(以前称为“蒙古斑”)–溶酶体贮积症，如Hurler综合征(黏多糖病Ⅰ型-Hurler)和GM1神经节苷脂累积症1型
先天性真皮黑素细胞增多症：婴儿的背部和臀部有多个灰蓝色斑块。
5、光敏性皮肤损伤 光过敏–卟啉病、Hartnup病(参见 “卟啉病概述”)，是许多卟啉症的特征。在红细胞生成性原卟啉症 ( FECH ) 中，光敏性在生命早期就开始出现，暴露在阳光下的部位会出现灼痛、刺痛和瘙痒，随后出现红斑、水肿、糜烂和疤痕。先天性红细胞生成性卟啉症 ( UROS ) 是最严重的皮肤卟啉症，表现为粉红色尿液和红色牙齿、水泡和大疱性病变以及脆弱的皮肤，容易出现溃疡或糜烂。可能会出现残留疤痕、交替色素沉着过度/色素脱失，以及最终手指、鼻尖和耳朵的残缺。II 型迟发性皮肤卟啉症（由于杂合UROD变异）患者表现为成人皮肤脆弱（因轻微创伤而糜烂）。肝红细胞生成性卟啉症（由于双等位基因UROD变异）在新生儿或此后不久发病；皮肤脆弱，日晒后会出现水疱、水泡。面部多毛症很常见。杂色卟啉症（PPOX）从青春期开始诊断，可能以假硬皮病变化为晚期皮肤表现。
荧光卟啉包括原卟啉IX、尿卟啉和粪卟啉。这些卟啉可以在皮肤中积聚，强烈吸收紫外线区域的电磁辐射，从而产生具有高能态电子的光激发卟啉。第一个激发态是半衰期非常短（<0.01微秒）的单线态卟啉，其多余的能量可以通过电离或荧光（返回基态）或通过转变为三线态（静止态）来消散。激发态，但能量较低，半衰期较长（微秒至毫秒）。较长的半衰期增加了光激发三重态卟啉与其他分子反应的可能性。三重态卟啉可以通过磷光返回基态，或者通过将能量转移给氧形成单线态氧或其他活性氧（ROS）。这些ROS是卟啉诱导的光敏性的主要介质。这种卟啉诱导的氧化应激也是光动力疗法的基础，光动力疗法是一种癌症治疗选择，依赖于癌细胞优先积累卟啉，然后通过暴露于激发光敏卟啉的电磁辐射来杀死癌细胞。暴露在光线下的急性疼痛似乎是由 TRPA1 和 TRPV1 通道的激活介导的，这两个通道在疼痛中发挥着不可或缺的作用 。
光敏皮疹 Hartnup 病 ( SLC6A19 ) 的特点是出现糙皮病样光敏皮疹，这是由于肾脏和肠道对色氨酸的吸收不足而引起的，色氨酸是 NAD 生物合成的重要前体。先前提出的关于糙皮病光敏性的理论包括皮肤缺乏尿刊酸（据信可以防止紫外线辐射）、犬尿酸（一种光敏剂）的积累，或由于 NAD 和 NADP 缺乏而导致表皮修复过程减少；然而，这些假设都缺乏确凿的证据。最近，糙皮病小鼠模型表明，光敏性与Ptgs2（编码环氧合酶-2 或 COX-2，一种对前列腺素合成很重要的酶）的上调有关，导致 EP4（前列腺素受体）信号传导的激活增加。具体来说，紫外线通过产生 ROS 诱导皮肤炎症，进而上调前列腺素 E2 (PGE2) 的产生。使用 COX-2 抑制剂（吲哚美辛）治疗会导致烟酸缺乏症的光敏性减弱。这种表现是由于真皮中结缔组织的参与所致。
糙皮病 羟基犬尿酸尿症（参考：色氨酸代谢障碍之羟基犬尿氨酸尿症），也称为黄尿酸尿症xanthurenicaciduria，是一种常染色体隐性遗传病，其特征是尿液中犬尿氨酸 (KYN)、黄尿酸 (XA) 和 3-羟基犬尿氨酸 (3-OHKYN) 大量排泄，但检测不到邻氨基苯甲酸 (AA) 或 3-羟基邻氨基苯甲酸酸 (3-OHAA)（Christensen 等人，2007 年），OMIM:236800，患者临床有智力低下、癫痫、糙皮病等症状，部分患者临床诊断为孤独症、皮炎。
6、皮肤松弛 是一组高度异质性的疾病，其特征是皮肤松弛和/或起皱。皮肤缺乏弹性与经典埃勒斯-当洛斯综合征的弹性超强形成鲜明对比。对维持高尔基体 pH 值很重要的 V-ATP 酶泵亚基的多种缺陷与皮肤松弛有关。其中包括 ATP6V0A2、ATP6V1A、ATP6V1E1、ATP6AP1、ATP6AP2 缺陷，属于 CDG II 型组。ALG8-CDG 也可能出现皮肤松弛。水泡运输障碍（COG7 缺乏症、骨发育不良）也与皮肤松弛有关，可能是由于高尔基体受累所致。磷脂酰肌醇代谢紊乱也会导致皮肤松弛，如磷脂酰肌醇4激酶2-α缺乏症（PI4K2A）、磷脂酰肌醇4,5-二磷酸磷脂酶Cγ2缺乏症（PLCG2）和Lenz-Majewski综合征（PTDSS1），后者影响磷脂酰肌醇4-磷酸代谢。
由于脯氨酸生物合成缺陷，皮肤和/或关节松弛是 delta-1-吡咯啉-5-羧酸合成酶 ( ALDH18A1 ) 和吡咯啉-5-羧酸还原酶 1 ( PYCR1 ) 缺陷的特征性表现。皮肤松弛也可在转醛醇酶缺乏症 ( TALDO1 ) 和由编码葡萄糖转运蛋白 GLUT10 ( SLC2A10 )的基因纯合或复合杂合致病性变异引起的动脉迂曲综合征中观察到。
7、肠病性肢端皮炎 甲基丙二酸尿症和丙酸尿症患者可能出现类似肠病性肢端皮炎的皮肤病变（浅表烫伤皮肤、脱屑、口周皮炎、银屑病样病变和脱发），有时称为代谢障碍性肢端皮炎或酸血症肢端皮炎。类似的病变在枫糖尿病（ BCKDHA、BCKDHB、DBT）、戊二酸尿症 1 型（GCDH）和尿素循环障碍中也有描述。
皮疹–肠病性肢端皮炎：生物素酶缺乏症、甲基丙二酸血症、丙酸血症(参见 “有机酸血症：概述和特定缺陷”)
婴儿肠病性肢端皮炎。脸颊和臀部出现潮湿的红斑。臀部病变通常是对称的。
8、坏死性游走性红斑（NME）谷氨酰胺合成酶缺乏症患者表现为坏死性游走性红斑（NME），与胰高血糖素瘤患者相似。胰高血糖素瘤中 NME 的病理机制被认为涉及低氨基酸血症，因为大多数氨基酸（必需和非必需、生酮或生糖）的血浆浓度降低 ，可能是由于氨基酸清除率增加 ，氨基酸输注可改善皮疹。然而，尚未在患有其他氨基酸生物合成缺陷（例如原发性丝氨酸缺陷或天冬酰胺合成酶缺陷）的患者中描述 NME；目前尚不清楚为什么选择性缺乏谷氨酰胺会导致 NME。有趣的是，已知谷氨酰胺可以调节合成胰高血糖素的α细胞的增殖。此外，在鸟氨酸转氨甲酰酶缺乏症小鼠模型中，胰高血糖素受体抑制导致谷氨酰胺合成酶表达增加；相反，胰高血糖素过量（如胰高血糖素瘤患者中所见）可能会下调谷氨酰胺合成酶的表达。因此，胰高血糖素和谷氨酰胺之间存在密切的相互关系。
9、皮肤水疱 患有 NAXD 和 NAXE 缺陷的患者会出现皮肤水疱，皮肤活检的光学显微镜显示真皮和表皮之间存在分离。积累的有毒代谢物NADHX和NADPHX分别抑制NAD依赖性和NADP依赖性脱氢酶。特别是，丝氨酸生物合成所必需的 3-磷酸甘油酸脱氢酶是一种 NAD 依赖性酶，已知会被 NADHX 抑制 ；然而，NAXD 和 NAXE 缺乏症（皮肤水疱）的皮肤表现与丝氨酸缺乏症（鱼鳞病）完全不同。表现更类似于天疱疮或类天疱疮；有趣的是，寻常型天疱疮患者会产生抗线粒体抗体，这些抗体会穿透角质形成细胞，与各种线粒体蛋白发生反应，激活棘层松解途径。蛋白质组学的自身抗体分析显示，寻常型天疱疮患者中针对 NDUFS1（一种 NADH 依赖性线粒体脱氢酶）的抗体出现频率是对照组的 10 倍以上。MT-ND4的多态性编码另一种 NADH 依赖性线粒体脱氢酶，与大疱性类天疱疮呈正相关 。由于真皮表皮分离的具体位置根据疾病的不同而不同（寻常型天疱疮为基底上，大疱性类天疱疮为表皮下，不同类型的大疱性表皮松解症为表皮内、表皮基底细胞与基底膜之间或基底膜与真皮之间） ），报告 NAXD 和 NAXE 缺陷患者皮肤活检的免疫荧光和电子显微镜检查非常重要，因为更好地表征受累的确切位置可能会提供有关这些疾病中皮肤水疱病理机制的线索。
10、复发性麻疹样皮疹以及红斑和丘疹 甲羟戊酸尿症（ MVK ）是一种胆固醇生物合成障碍，经常可以观察到复发性麻疹样皮疹以及红斑和丘疹。
11、皮肤溃疡
主要是下肢的严重进行性溃疡，可能并发继发感染，是脯氨酸酶缺乏症 ( PEPD )的标志性表现。皮肤变化还包括毛细血管扩张和头发过早变白。
继发于血栓栓塞性疾病的溃疡 也可能在青春期和成年期的经典同型半胱氨酸尿症（胱硫醚β-合酶缺乏症；CBS）中发生。不同程度的炎症性皮肤损害是高锌血症和高钙卫蛋白血症的临床特征。
12、血管角皮瘤（也称血管角化瘤）–Fabry病和其他溶酶体贮积症(参见：溶酶体疾病）
血管角化瘤以典型的对称方式分布在躯干上
IEM这些疾病会影响真皮内的血管成分。这些平坦或凸起的血管皮肤病变通常表现为簇状、点状、微红色或蓝黑色血管扩张。它们不会因压力而变白，最大的病变可能会出现角化过度。血管角化瘤可能发生在 GM1 神经节苷脂沉积症 ( GLB1 )、岩藻糖苷沉积症 ( FUCA1 )、天冬氨糖葡萄糖胺尿症 ( AGA ) 和半乳糖唾液酸沉积症 ( CTSA ) 中，但这些疾病的典型症状通常在血管角化瘤出现之前就提示诊断。法布里病 ( GLA )、β-甘露糖苷贮积症 ( MANBA ) 和 II 型辛德勒病 ( NAGA ) 也可能伴有血管角化瘤。
13、手足发绀 百分之十的原发性线粒体疾病患者出现皮肤或毛发异常，其他患者则涉及继发性线粒体病理。直立性手足发绀是乙基丙二酸脑病的典型症状，但也可在婴儿早期发病的其他多系统线粒体疾病中观察到。手足发绀表现为整个脚或手的双侧斑驳变色，这是由于小动脉和小静脉的血管痉挛并继发毛细血管扩张所致。皮肤变成鲜红色，没有营养变化或疼痛。手足发绀是乙基丙二酸脑病（线粒体硫双加氧酶缺乏症， ETHE1 ）的一个显着的可识别特征。I 型高草酸尿症 ( AGXT )中可能会出现手足发绀和网状青斑。
14、毛细血管畸形 表现为浅粉色至深红色血管瘤或毛细血管扩张，发生在遗传性代谢疾病中，包括神经氨酸酶缺乏症 ( NEU1 )、Smith-Lemli-Opitz 综合征 ( DHCR7 )、转醛醇酶缺乏症 ( TALDO1 ) 和脯氨酸酶缺乏症 ( PEPD )。吡咯啉-5-羧酸合成酶 ( ALDH18A1 ) 和吡咯啉-5-羧酸还原酶 1 ( PYCR1 ) 缺陷时经常观察到可见的静脉（参见下文“皮肤松弛”）。更罕见的是，在患有多种先天性糖基化障碍 (CDG) 以及神经系统、面部和其他多系统异常的患者中观察到血管体征。其中包括 DPM1-CDG、MGAT2-CDG 和 SLC35A1-CDG。
15、手掌和足底角化过度病变 是眼皮肤酪氨酸血症或 II 型酪氨酸血症 ( TAT ) 的特征性症状。皮肤损伤通常开始于婴儿早期，疼痛、无瘙痒，且常与多汗症相关。
角化过度和鱼鳞病–Ⅱ型酪氨酸血症、Sjögren-Larsson综合征、类固醇-硫酸酯酶缺乏症、多种硫酸酯酶缺乏、先天性糖基化障碍、Refsum病(成人型)(参见：过氧化物酶体疾病”)
X连锁鱼鳞病：腿部，婴儿
I 型点状掌跖角化病 ( AAGAB ) 是一种水疱运输障碍，其特征是青春期早期或后期出现多发角化过度的中央锯齿状丘疹，不规则分布在手掌和足底。先天性皮肤发育不全（亚当斯-奥利弗综合征）是一种遗传异质性疾病，定义为头皮顶点先天性皮肤发育不全和末端横肢缺陷。
SLC35C1-CDG 可能会发生复发性皮肤感染。发育不全的指甲可见于 ALG12-CDG 和 PIGV-CDG。
线粒体疾病很少引起线性皮肤缺损，或更具体地说，引起头部和颈部红斑皮肤发育不全的线性区域。该综合征具有遗传异质性，与HCCS、COX7B或NDUFB11变异相关。这三种基因缺陷的共同点是它们以 X 连锁方式遗传，只有女性患者（或具有多于一条 X 染色体的男性个体）才会表现出疾病。自然地，女性的 X 染色体是镶嵌体，这解释了为什么线性皮肤缺陷遵循 Blaschko 的线条。
16、结节性硬化症 (TSC)
TSC是一种罕见的遗传性疾病，会导致非癌性肿瘤在全身生长。这种情况有时简称为结节性硬化症。
结节性硬化症的症状可能因受影响的器官或身体部位而有很大差异。症状往往属于以下几类：
16.1 大脑相关症状：
当 TSC 导致肿瘤或皮质结节（错构瘤）在患者的大脑中生长时，就会出现与大脑相关的症状。这些肿瘤（室管膜下巨细胞星形细胞瘤(SEGA)、皮质结节（错构瘤））不是癌性的，但仍然会损害或扰乱患者的大脑功能，从而造成患者癫痫发作、发育迟缓和精神障碍。与大脑发育相关的疾病，如自闭症谱系障碍或注意力缺陷/多动障碍 (ADHD)。
16.2 皮肤相关症状：
皮肤相关症状通常是患有 TSC 的最早迹象。专家估计，90% 的 TSC 患者有以下一种或多种症状：
灰叶斑：这些是黑色素（赋予皮肤颜色的色素）较少的皮肤区域。有时，肤色较浅的人很难看到这些斑点。这些斑点在某些类型的紫外线 (UV) 光下会发光。
五彩纸屑痕迹：这些看起来像雀斑，但比周围的皮肤颜色浅（普通雀斑比周围的皮肤颜色深）。这些也更有可能在儿童早期发展。
面部纤维瘤：这些是在面部皮肤上形成的非癌性肿瘤。当它们足够大，或者几个彼此足够接近时，它们可以形成一个更大的结构，称为“斑块”。它们的颜色通常比周围的皮肤更深。
手指甲和脚趾甲纤维瘤：与面部纤维瘤类似，但它们生长在手指甲和脚趾甲的边缘或下方。这些通常出现在青春期并在您的一生中不断增长。
鲨鱼皮斑：这些是表皮（皮肤的最外层）下方纤维组织堆积的区域。这些通常发生在您的下背部，并且质地像橙子或葡萄柚皮。
16.3 身体其他部位发生变化
TSC 发生的生长，无论是肿瘤还是囊肿，都可能发生在身体的许多其他地方。其他一些变化也可能发生。可能的变化包括：
口腔变化：包括口腔纤维瘤或牙齿缺乏釉质而出现的凹陷。牙釉质点蚀几乎影响所有患有 TSC 的人。牙龈上的生长物会引起刺激和出血，牙釉质点蚀有时会导致蛀牙。
肾脏中的增生或囊肿：肾脏中的囊肿和增生会破坏肾功能。症状包括背部或两侧疼痛、尿血或肾结石。肾衰竭和肾细胞癌（肾癌的一种）也是可能的。
视网膜或视神经上的生长物：这些生长物可能会导致视力问题，但这并不常见。
心脏生长（心脏横纹肌瘤）：这些对婴儿来说最为严重，因为风险随着年龄的增长而降低。较大的增生会扰乱心脏的血液流动，尽管这种情况并不常见。
肺部增生：严重时会导致呼吸问题。
五、IEM代谢性皮肤病的毛发异常
1、毛发的评估与检测
患者评估毛干疾病可能表现为短、稀疏和/或脆弱的头发，似乎生长不良或头发质地与患者家庭成员或民族/种族群体的头发质地显着不同。通常可以通过回顾患者病史、体格检查和毛干放大检查来确诊。
评估应包括完整的脱发史，特别注意发病年龄和家族史。许多毛干疾病始于婴儿期或幼儿期，并且根据疾病的不同，可能有类似症状的家族史。此外，了解患者的头发护理程序可能会有所帮助。例如，结节性脱发（一种常见的毛干疾病）可能由物理、化学或热护发方法引起。
体检应包括仔细检查头皮和头发，以识别头发脆弱的迹象。头发的脆弱性可以通过抓住一小簇毛干并向相反方向拉扯来评估。此外，对照一张对比色的纸（例如，白纸上的深色头发）观察头发的远端有助于可视化折断或剪断的头发的钝尖特征。
体检还应包括对提示脱发其他原因的特征进行评估。例如头皮发炎的迹象（鳞屑、红斑、发炎丘疹、脓疱）或完全脱发的光滑斑块。此外，还应检查牙齿、指甲和剩余皮肤，以发现与特定毛干疾病相关的异常情况。
毛干的放大检查对于毛干疾病的诊断至关重要。头发的光学显微镜或皮肤镜检查（也称为毛发镜检查）通常足以诊断。电子显微镜是一种额外的诊断工具，有助于在挑战性病例中观察毛干异常情况。光学显微镜和皮肤镜检查技术详见其他专题。
毛干由多层组成，包括髓质、皮质和角质层。髓质是靠近头发中心的松散区域，即使在同一个人中，沿着毛干的长度也可能是连续的、不连续的或不存在的。它的功能尚不清楚，但它含有线粒体 DNA。髓质被皮质包围，皮质含有角蛋白和结构脂质。髓质和皮质被角质层包围，角质层是包裹头发的重叠细胞的保护层。遗传性代谢障碍疾病可能导致这些结构的特性发生变化，导致毛干质地、外观或易梳理性变得脆弱或改变。
2、IEM引起的毛发异常
胱氨酸中毒和一些同型胱氨酸尿症患者的皮肤色素沉着较薄，头发细而脆弱。此外，皮肤色素沉着不足是婴儿唾液酸贮积病的特征性症状。
门克斯综合征 ( ATP7A )（“卷曲毛发病”）中的皮肤和头发色素减退、毛发扭曲或毛发扭曲以及皮肤苍白和松弛是由于角蛋白纤维强度下降、酪氨酸酶（一种铜依赖性酶）活性受损以及随之而来的减少黑色素合成。
这些范围从头发颜色、密度、长度和结构的变化到头发脱落（脱发）。结节性断发是某些尿素循环障碍精氨酸琥珀酸尿症 ( ASL )患者的特征性体征。从视觉上看，其表现类似于脱发，但仔细检查会发现大量非常短而脆弱的毛发，在显微镜下具有特征性的结节。门克斯病 ( ATP7A )也会出现毛发外观异常，通常伴有菌毛扭曲，也可能伴有结节性断发或念珠菌（毛干节段性狭窄）。此外，患者还表现出皮肤松弛。在枕角综合征 ( ATP7A ) 中，头发显得粗糙，皮肤柔软、有轻度延展性，并且容易瘀伤。
Bjornstad 综合征中发现了 Pili torti，这是一种由BCS1L基因变异引起的常染色体隐性遗传疾病。RMRP基因的致病性变异导致软骨毛发发育不全，其特征是毛发细、稀疏、浅色，毛干直径减小。
全羧化酶合成酶 ( HLCS )缺乏的患者可能会出现普遍性全秃（包括胎毛缺失）。生物素酶（ BTD ）缺乏的患者会出现斑片状脱发，让人想起肠病性肢端皮炎。
多毛症常见于几种溶酶体贮积病。弥漫性多毛症是 SURF1 缺陷的典型表现。
由于全羧化酶合成酶 ( HLCS ) 或生物素酶缺乏 ( BTD ) 导致的多种羧化酶缺乏症中，皮肤和毛发异常最为突出。代谢失代偿最初发作后幸存下来的患者通常会出现鲜红色斑状或全身皮疹，通常是脱屑性的，通常是口周皮疹，并伴有脱发。
3、毛发的异常类型
头发脆弱的特点是沿着毛干变弱或断裂。导致脆弱的毛干疾病包括结节性毛发破裂、毛发扭曲、念珠菌、内陷性毛发破裂和毛发硫营养不良。
结节性脱发中可见毛干呈扫帚状磨损。 | 该念珠菌患者的毛发短而脆。 |
结节性脱发 — 在结节性脱发中，毛干脆性与毛干上存在称为结节的薄弱点有关。这些节点处的头发断裂会导致毛干特征性的张开。
病因 — 结节性脱发通常与损伤毛干的外部因素有关，如热、吹风和发型设计。这种情况也可能与罕见的遗传病和其他疾病有关。相关疾病的例子包括：
精氨基琥珀酸裂解酶缺乏症（精氨基琥珀酸尿症）
精氨基琥珀酸合成酶缺乏症（瓜氨酸血症）
生物素缺乏
7型少毛症
歌舞伎综合症
门克斯病
毛肝肠综合征
毛发硫营养不良症 1 型和 4 型
此外，结节性脱发可能与其他使毛干脆弱的毛干异常一起发生，例如念珠菌和内陷性脱发。
4、临床特征和诊断
结节性脱发患者的毛发稀疏、短、暗淡且脆弱。用光学显微镜检查毛干可发现张开的区域，类似于推在一起的两把刷子或扫帚。类似的变化可以通过皮肤镜检查或电子显微镜观察到。与破坏性发型设计相关的结节性脱发通常会影响毛干的远端部分。
出生时或出生后前六个月内发现的结节性脱发应立即检查是否存在潜在的代谢紊乱、外胚层发育不良或甲状腺功能减退症。
预后 — 与外部因素相关的结节性脱发会随着毛干创伤的减少（即温和的头发护理）而得到改善。医疗原因的治疗也可能带来改善。
内瑟顿综合征患者的头发短而稀疏 | 毛发短而脆是毛发硫营养不良症的特征 |
毛壮痣：卷发的局部区域被直发包围 | 玻璃状、银金色、不规则的头发是难以梳理的头发综合症的特征。在毛干的电子显微镜下可以看到三角毛和小毛管。难以梳理的头发综合症不会导致头发脆弱。 |
毛发扭曲 — 毛发扭曲的特征是毛干以不规则的间隔变平，并且毛干在长轴上扭曲约 180 度。
病因 — 虽然菌毛扭转通常是一种孤立的缺陷，但它的发生可能与多种病症有关。示例包括：
毛发异常、关节松弛和发育迟缓
常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病11型
巴泽克斯综合征
生物素缺乏
比约恩斯塔德综合征
外胚层发育不良(包括外胚层发育不良-并指综合征1、Rapp-Hodgkin综合征
毛发发育不良-干皮病综合征
6 型少毛症
门克斯病
毛发硫营养不良症
临床特征和诊断 — 头发短、无光泽、色素减退、感觉粗糙。患有先天性菌毛扭曲的婴儿的头发通常呈暗金色或暗浅棕色，生长不良。光学显微镜或皮肤镜检查显示毛干以不规则间隔以不同角度弯曲。
预后 — Pili torti 通常在青春期后得到改善，对于 Menkes 病患者来说，当他们接受铜治疗时，其情况通常会得到改善。其他潜在疾病的治疗也可能导致改善。
念珠菌 — 念珠菌，也称为“串珠毛”或“项链毛”，毛干有规律地变薄，导致串珠状外观。
病因 — 念珠菌是一种遗传性疾病，由角蛋白基因 ( KRT81、KRT83、KRT86 ) 的常染色体显性突变和桥粒芯糖蛋白 4 基因 ( DSG4 ) 的常染色体隐性突变引起。与 Holt-Oram 综合征（ TBX5基因）也存在罕见的关联。
临床特征和诊断 — 头发在出生时是正常的，然后在出生后第一年内变得又短又脆。全身毛发稀疏，但枕部头皮毛发稀疏。眉毛和睫毛也可能受到影响。毛囊周围角化过度是一个一致的特征，面部、手臂和腿部的毛周角化症很常见。指甲可能会出现反甲病。
光学显微镜和皮肤镜检查显示毛干有规律地变薄，被描述为串珠状。
预后 — 念珠菌通常稳定；然而，有报道称，怀孕和成年后情况有所改善。病例报告描述了阿维A酯的边际效益和阿维A治疗期间的改善。在四名患者的病例系列中，使用 2%米诺地尔一年似乎增加了正常毛干的数量。病例报告中也记录了低剂量口服米诺地尔治疗期间的改善。
内陷性毛裂 — 内陷性毛裂，也称为“竹毛”或“高尔夫球座毛”，发生在远端轴套叠近端轴，形成“球窝”外观时。
病因 — 内陷性断发发生在 Netherton 综合征中，这是一种罕见的常染色体隐性遗传先天性鱼鳞病，通常从婴儿期就出现。Netherton 综合征是由 Kazal 5 型基因丝氨酸蛋白酶抑制剂 ( SPINK5 ) 突变引起的。Netherton 综合征的其他特征包括先天性鱼鳞病样红皮病、特应性素质和旋回线性鱼鳞病。
临床特征和诊断 — 内陷性脱发通常表现为头皮和眉毛短而脆。光学显微镜、电子显微镜或皮肤镜检查将显示特征性的“球窝”外观。通常，只有一小部分头发表现出这种发现。眉毛外侧是检测异常毛发的好位置。
预后 — 内陷性断发和相关的毛发脆弱通常不会随着时间的推移而改善。
毛发硫营养不良 — 毛发硫营养不良 (TTD) 是一种导致头发缺硫的疾病。有八种常染色体隐性遗传类型和一种 X 连锁显性遗传类型（TTD 5 型）。受影响的头发表现出毛劈裂（毛干横向断裂，在偏振光下观察时呈现明暗交替图案）。
病因学 — TTD 有光敏性和非光敏性两种形式。大多数光敏形式的 TTD 是由 DNA 修复突变引起的，例如ERCC2、ERCC3和GTF2H5 。在非光敏性 TTD 中，已鉴定出AARS1、GTF2E2、MARS1、MPLKIP、RNF113A和TARS1基因的致病性变异。
临床特征和诊断 — 头发短而脆，包括眉毛，指甲短且匙形。患者经常表现出鱼鳞病以及智力和发育迟缓。他们还可能表现出生育能力下降、眼部异常、身材矮小和感染。
毛裂可以通过光学显微镜观察到。在偏光显微镜或偏光皮肤镜检查中可以看到明暗交替的带。术语“虎尾带”就是指这种图案。电子显微镜显示角质层有缺陷。
预后 — 一般来说，头发异常不会随着时间的推移而改善。
不脆弱的发干疾病通常与脆弱性不相关的毛干疾病包括毛环、毛分叉、多对毛、毛茸茸的毛发和难以梳理的毛发。
菌毛环 — 菌毛环患者的毛干会出现浅色和深色条纹。这一发现与毛干中的气穴簇有关，这些气穴看起来比正常染色的头发更亮。有一些关于菌毛环与脆弱毛发的报道。
病因 — 菌毛环通常是一种常染色体显性遗传疾病，没有其他关联。该遗传缺陷已被定位到染色体 12q24.32-24.33 。此外，斑秃、原发性免疫球蛋白A缺乏症和其他自身免疫性疾病患者也可能出现菌毛环化现象。病例报告中描述了与 Rothmund-Thompson 综合征相关的菌毛环 。
临床特征和诊断 — 由于明暗区域的条带，头发呈现出多种颜色并闪烁。
光学显微镜或皮肤镜检查可以检测特征性条带。很少需要电子显微镜才能看到这一发现。
治疗 — 菌毛环是一种慢性疾病，没有有效的治疗方法。头发生长是正常的，许多人认为头发的外观良好。
毛发分叉 — 毛发分叉的特征是毛发纤维以不规则间隔分叉。每个分支都有自己的角质层。
病因 — 菌毛分叉很少见，据报道，其原因是休止期脱发、菌毛小管、念珠菌、假念珠菌、嵌合体8号三体或蛋白质缺乏。
临床特征和诊断 — 头皮、眉毛和睫毛上的头发又薄又短。
光学显微镜、皮肤镜检查和电子显微镜显示毛干的分叉。
预后 — 毛发分叉通常是一种可消退的暂时性毛干缺陷。
多双子毛 — 多双子毛的特征是存在多根毛发，其自身的角质层从同一毛囊开口中长出。
病因学 — Pili多双子通常是偶然发现的。也有报道称其发生与锁骨颅骨发育不全相关。
临床特征和诊断 — Pili multigemini 最常诊断于男性胡须或儿童头皮。受影响的人有斑驳的、短的、不规则的头发。毛囊炎可能出现在毛簇周围，尤其是男性的胡须中。
皮肤镜检查或毛发镜检查有助于观察从同一毛囊开口长出的多根毛发。电子显微镜显示在共同的根鞘内有多个扭曲的毛干（每个毛干都有自己的正常角质层）。
预后 — 多双子菌毛是一种慢性疾病，尚无明确有效的治疗方法。
毛茸茸的头发 — 毛茸茸的头发描述了一组先天性毛干疾病，其特征是头发细而紧密卷曲/卷曲。
病因 — 羊毛状毛发可伴有或不伴有心肌病。常染色体显性非心肌病相关形式与角蛋白 71 或角蛋白 74 的错义突变有关。常染色体隐性遗传性少毛症 7 型和 8 型也可能表现为羊毛状毛发，但不伴有心肌病 。角蛋白 25、脂肪酶 H 和溶血磷脂酸受体 6 的突变已被确定。有一份报告称，羊毛状毛发与伴有斑驳色素沉着的大疱性表皮松解症有关。
心肌病和毛茸茸的疾病包括致心律失常性右心室发育不良、卡瓦哈尔综合征和纳克索斯病，它们分别与桥粒胶蛋白 2、桥粒斑蛋白和斑珠蛋白致病性变异相关。这些疾病也可能伴有掌跖角化病。
心面皮肤综合征也与羊毛状毛发有关。
临床特征和诊断 — 毛茸茸的头发可能表现为头皮上弥漫的、紧密卷曲/卷曲的头发。或者，患者可能有羊毛状发痣，这是一种局部的、界限分明的紧密卷发斑块，周围环绕着正常直径的头发。局部受累通常是一种孤立的发现，没有相关疾病。
通过光学显微镜、皮肤镜或电子显微镜检查，毛干中有波浪或曲线，看起来像一条正在移动的蛇。
预后 — 紧密卷曲的头发在儿童时期最为突出。对于许多人来说，随着时间的推移，情况会有所改善。
有关治疗的数据有限。在一个系列中，三名患有常染色体隐性羊毛状毛发的男性在接受非剥脱点阵激光治疗后得到了部分改善。在一项开放标签研究中，所有 8 名患有与LIPH致病性变异相关的常染色体隐性毛茸茸/少毛症的个体在接受 2% 局部米诺地尔治疗一年后，少毛症均得到改善。
无法梳理的头发 — 无法梳理的头发，也称为“玻璃丝头发”，具有三角菌毛和小管，即带有纵向凹槽的三角形毛干。其形状和方向的变化与内根鞘角化异常有关。
病因学 — 大多数无法梳理的头发都是零星发生的。然而，存在常染色体显性变异和常染色体隐性变异。常染色体隐性变异涉及的基因包括PADI3（肽基精氨酸脱亚胺酶 3）、TGM3（转谷氨酰胺酶 3）和TCHH（毛玻璃蛋白）。常染色体显性遗传的遗传基础尚不清楚。
相关疾病包括外胚层发育不良导致的毛发无法梳理。病例报告描述了一名患有卵黄袋肿瘤的儿童和一名患有 1 型神经纤维瘤病的儿童的发病情况 。
临床特征和诊断 — 难以梳理的头发出现在婴儿期或幼儿期，头发干燥、卷曲且颜色比其他家庭成员的头发浅。头发向许多不同的方向生长，无法通过梳理或刷子来驯服。生长不受抑制。
电子显微镜可用于确诊，并显示不规则形状的三角形轴。皮肤镜检查和光学显微镜将显示毛干中类似运河的纵向凹槽。
预后 — 随着年龄的增长，患者的病情往往会有所改善。一份报告描述了生物素的使用得到了改进。
总结和建议
●一般原则– 毛干疾病包括各种先天性或后天性毛干异常。一些毛干疾病会导致头发脆弱；其他的会导致头发的外观或质地改变。毛干疾病可能独立发生，也可能与遗传或后天疾病相关。
●伴有或不伴有头发脆弱的疾病——导致头发脆弱的毛干疾病包括念珠菌、菌毛、内陷性脱发、结节性脱发和毛发硫营养不良。通常不与脆性相关的毛干疾病包括毛发环、毛发分叉、毛发多双子、毛茸茸的毛发和难以梳理的毛发综合征。
●诊断——毛干疾病的诊断是通过回顾脱发史、体格检查和毛干放大检查来进行的。光学显微镜、皮肤镜和电子显微镜用于毛干的放大检查。
●预后和治疗——大多数毛干疾病是慢性的；随着时间的推移或通过治疗根本原因，一些疾病会表现出一些改善。患有与头发脆弱相关的疾病的人应避免对发干的物理或化学创伤，以减少头发断裂和脱发。
六、诊断与治疗
1、临床诊断指标（诊断实验室标志物）：
有机酸 (U)、酰基肉碱 (DBS、P)、乳酸 (P)、环状 NADHX (F)、类固醇（P）；葡萄糖（P）、碱性磷酸酶（P）；钙（P）；磷酸盐（P）、血清维生素、
铁 (S)、铁蛋白 (S)、转铁蛋白 (S)、谷草转氨酶/谷丙转氨酶（P）；甘油三酯（S）；胰岛素等。
2、治疗：针对遗传代谢障碍疾病的不同相应的治疗方法也不相同
JAK 抑制剂（baricitinib、ruxolitinib）、AS抑制剂、
蛋白质限制、氨清除剂、瓜氨酸、肝移植
补充剂：烟酸、羟钴胺、甜菜碱、生物素
他汀类药物、依折麦布、PCSK9 抑制剂等。
原文来源：
1、Carlos R. Ferreira, Diego Martinelli, Nenad Blau,
Clinical and biochemical footprints of inherited metabolic diseases. VI. Metabolic dermatoses,
Molecular Genetics and Metabolism,
Volume 134, Issues 1–2,
2021,
Pages 87-95,
ISSN 1096-7192,
Abstract: Cutaneous signs and symptoms may facilitate the diagnosis or can help in identifying complications or side effects of overtreatment of inherited metabolic diseases. The principal manifestations can be grouped into vascular lesions, ichthyosis, papular and nodular skin lesions, abnormal pigmentation, photosensitivity, skin laxity, hair shaft involvement, and nail abnormalities. We have summarized associations of these cutaneous signs and symptoms in 252 inherited metabolic diseases. This represents the sixth of a series of articles attempting to create and maintain a comprehensive list of clinical and metabolic differential diagnoses according to system involvement.
Keywords: Skin disorders; Abnormal pigmentation; Ichthyosis; Photosensitivity; Hair shaft involvement; Cutis laxa; Vascular lesions; Skin eruptions
2、UPTODATE：V 里德萨顿，医学博士、西洪·哈恩，医学博士、哲学博士、伊丽莎白·特帕斯，医学博士，硕士。
往期合集：
遗传代谢诊断检测：血尿串联质谱、血气、乳酸、血氨、肝肾功能等
自闭症、脑瘫、癫痫、精神异常、抑郁症、智力障碍等神经异常疾病
END
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